挑战PD-L1阴性:白全生物推动世界首创免疫检查点抑制剂研发

众所周知，治疗一直是医学界的热门研究领域。基于人体自身免疫系统进行抗癌研究是一种前沿有效的抗癌策略。无论是教育免疫细胞靶向攻击癌细胞，还是去除癌细胞免疫逃逸的伪装（免疫检查点），这一切都离不开目标。然而，具有明确作用机制的目标已成为士兵们必须竞争的地方。流行目标的药物研究严重同质化，只有免疫检查点PD-1临床注册的抑制剂药物在临床注册。

同质化研究背后是资源分配不均匀，白泉生物学创始人徐杰叹了口气：目前，治疗仍有巨大的临床需求，应该有更多的资源投资于缺乏有效干预的靶点研究，而不是聚集在那些已经临床验证的成熟靶点急于做更多类似的药物。

徐杰博士曾在三甲医院做过外科医生，接触过很多患者，感触颇深。他告诉动脉网，大多数患者仍然缺乏有效的治疗方法。对于这些患者来说，如果开发出的新药能有效覆盖更多的人，对临床实践来说是非常有意义和有价值的。这也成为徐杰博士后来从研发(研发)弃医的心之一。同时，徐杰博士多年来一直深入研究微环境调控和免疫逃逸机制，并在NatChemBiol、NatBiomedEng、JNCI、GUT、CancerRes、NatureCommun、CellChemBiol、CellRep、Oncogene权威期刊发表多篇论文，受邀编辑Springer出版的英文书《RegulationofCancerImmuneCheckpoints》全球发行。

从PD-1基于生殖免疫豁免，发现了新的免疫检查点

已上市的PD-1/PD-L1从抑制剂的角度来看，虽然药物的临床响应率较低，但对少数患者来说著，使其越来越接近一线治疗。这给徐杰博士带来了很多启示。

参与胎盘免疫豁免PD-1/PD-L1该通道被用来掩盖新的抗原，这构成了PD-1抗体有效治疗的生物学基础。徐杰博士想，如果还有和谐PD-1相当甚至更强的靶点，那么很可能来自更强的免疫豁免器官。”

经过深入研究，徐杰博士的团队发现了睾丸免疫豁免机制在免疫逃逸中的重要作用。睾丸的主要功能是产生精子和合成雄激素，精子发生在人体免疫系统建立后。当精子发生时，生殖细胞合成许多免疫原蛋白。然而，这些生殖细胞抗原并不诱导睾丸中的免疫反应，主要是由于睾丸特殊的免疫环境。

免疫豁免是指身体某些部位对外部抗原和自身抗原的免疫反应较弱，以防止免疫反应引起的组织损伤和功能障碍。除男性睾丸外，身体的免疫位置还包括怀孕期间的大脑、眼睛和子宫。

有了这样的研究，徐杰博士有了转化研究成果的想法。原始的科学发现就像种子一样，种子的发芽与沃土政策、资本和团队的合作和支持是分不开的。事实上，我国对科研成果转化的政策支持已经相当完善。徐杰博士叹了口气，上海作为医学创新研发转型的热点，在实施国家加快创新驱动发展战略方面也处于领先地位。大学不仅有成熟的科研转型机制，而且市产业基金也为项目的实施提供了强有力的支持。

柏全生物公司的一张图片：BioTroy名字寓意

抗癌药物的研发是由深刻的生物洞察驱动的

目前，柏全生物形成了独特的FIC模式研发团队：科学创始人专注于原始科学发现，公司的运营和研发由具有多年生物制药行业经验的专家负责。研究与头发相辅相成，学习与使用有机结合，通过密切合作形成高效的团队。以首席研发运营官为代表的核心团队在抗体发现、质量控制、临床前研究等领域拥有20多年的生物制药行业经验，领导多家单克隆抗体、蛋白质等生物制药行业CMC。

靶向IT1世界上第一个免疫检查点抗体药物PD-1适应症互补

徐杰博士团队发现的新免疫检查点是IT1，跨膜蛋白配体在正常生理状态下表现普遍较高IT1主要表现在睾丸的豁免器官中。通过柏全生物对IT1深入研究，发现IT1通过诱导细胞外区结构域CD3抑制变化T细胞的初始活化在睾丸免疫豁免和免疫逃逸中起着重要作用T因为细胞的刹车角色。IT1是CD3徐杰博士团队提出了第一个被发现的自然配体，名称CD3L1（CD3ligand1）或更能代表其功能。

与PD-L1表达高度互斥意味着IT1靶向拮抗剂可以治疗那些不被治疗的人PD-1/PD-L1通过抑制剂适应症覆盖的潜力IT1部分乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、直肠癌等实体瘤，以及白血病、淋巴瘤等血液瘤，适应症广泛。

靶向IT1研发拮抗剂的另一个关键点在于，如何避免拮抗剂对人体睾丸产生副作用？许杰博士回应，柏全生物采用大分子单克隆抗体，这降低了药物分子透过率，能保证拮抗剂不直接接触到睾丸内的靶点。许杰博士补充，将在临床前药效和毒理研究中进行充分探索，明确安全且有效的剂量。

根据柏全生物现有的临床前研究数据，IT1单抗能有效抑制动物模型中的生长，靶点安全性已经存在IT1验证了消毒模型和给药动物的预毒理分析。

同时，基于免疫豁免的研究思路，柏全生物也以免疫豁免为基础进行了有针对性的布局SEMG2靶点新靶点的临床管道和临床管道BT103-105管道。徐杰博士表示，该公司对免疫豁免和免疫逃逸的共同特点是在正常组织中的强大作用和有限的表达。这些特点表明，这些目标可能成为下一代免疫检查目标，具有更好的安全性和有效性。白泉生物通过构建目标和表面水平的坚实专利障碍，实现了源头创新研发带来的巨大医疗价值。看看海外PD-1默沙东和百时美施贵宝仍在市场上WO2006121168A1在同族专利的保护下（前者支付高额和解费）的独家商业权益，这种全球靶点独家开发将成为中国科学积累扎实、专利壁垒高的创新药物研发企业追求的最高目标。

2021年9月，白泉生物完成了由上海生物医学基金牵头、加速器牵头的数千万天使轮融资，近期正式启动新一轮融资，主要用于推进其核心管道BT102（靶向IT1）和BT101（靶向SEMG2）临床申报。