中国药科大学陈德里和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种常用的慢连续性坏死连续性气喘，影响约2-4%的世界人均收入。银屑病可分为有趣型号银屑病、脓疱型号银屑病、红血球型号银屑病和关节炎型号银屑病。无论哪种特性号，其组织学和病症不同之处都与之之外，包括血管增殖不必要、落叶异常、复合细胞分化，以及显著的淋巴细胞常为，如T细胞、里面连续性淋巴细胞和上皮细胞。与其他自身连续性疾病哮喘和坏死连续性哮喘一样，银屑病适合于的得病系统决定了药品开发的多向连续性和多途径连续性。事实上，针对自身连续性疾病和坏死过程的生命体大大分子，值得注意是Belimumab(Benlysta)，在病人护理总体做显现出了重大贡献。尽管自身连续性疾病哮喘如类风湿连续性关节炎(RA)和系统连续性白点狼疮(SLE)的病人赢得了重大进展，但仍然迫切需要有效率的病人。

NF-κB作用于酶激酶(NIK,也称为MAP3K14)是一个重要的经典当里面NF-κB河口路径传导里面TNF单链可视配体的特异性。NIK酶的功能障碍导致许多自身连续性疾病哮喘和坏死连续性哮喘的频发。虽然NIK小大分子肽对系统连续性白点狼疮和化学物质作用于的肝脏坏死和损伤的已经得到很好的断定，但尚待NIK小大分子肽作为潜在的银屑病病人原理的报道。本论文报道了将NIK小大分子作为病人银屑病的福因表达药品的辨认显现出与镇痛评估。

代表连续性的NIK肽内部结构

福于内部结构的药品内部设计

噻唑苯福有机化合物1是由安进子公司开发的NIK肽，通过分析其晶体内部结构，辨认显现出溶剂七区的空间较小准许开启四氢吡咯环而网络连接属于自己转用福。因此，原作者将有机化合物1作为Hit有机化合物，利用四氢吡咯开环、氨福巯福环化、导入亲水福团等内部结构内部设计，得到属于自己骨架大分子12k，并继续进行内部结构的优化。

SAR研究工作：

原作者首先对亲水福团进行了润色，导入萘、、等福团，辨认显现出含有萘的有机化合物12f对NIK很强最高的减缓活连续性。

在锁死萘福团后，原作者又尝试对炔醇片段进行优化，锁死噻唑环的炔醇能维持对NIK的最佳活连续性。

在以上二次构效关系探寻后，原作者对巯福并吡咯双环进行了移除，结果证明-NH-单元在栓转化方式下维持最佳的氢键相互作用。

原作者在J774腹腔上皮细胞的一氧化氮(NO)生产减缓活连续性和对从脑部分开的原代T细胞的抗增殖活连续性来比如说替代性显现出的有机化合物。这些数据证明，有机化合物12f是一种高效的抗炎的NIK肽，并进行进一步的研究工作。

由于化后12f是混旋体，原作者对其进行了手连续性分立得到有机化合物22和23，而有机化合物22对NIK的活连续性比23相比之下11倍左右。

同时，原作者也在268种酶激酶上比如说了有机化合物12f的功能连续性，该有机化合物功能连续性过强。

原作者评估了有机化合物12f对BEAS-2B细胞新陈代谢的IL-6和J774上皮细胞之外炎连续性福因的强调。有机化合物12f能显著地减缓IL-6的新陈代谢，降低TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA准确度。

最后，原作者进一步在体内探寻了有机化合物12f对IMQ作用于的银屑病的镇痛。相比之下数学模型号组，给药组降低了洪水泛滥连续性白点、肿胀、鳞片等皮炎变异。而且，Elisa侦测THFα和IL-17A显著降低，并呈现药物依存关系。

银屑病原发性的特点是表皮和真皮组织细胞不必要增殖和上皮细胞等淋巴细胞常为。与数学模型号组相比之下，给药组小鼠的皮肤Ki-67+细胞量微小减少。免疫荧光图像证明，给药组降低了皮肤上皮细胞募集作用。

有机化合物12f通过福因表达NIK乏善可陈显现出药物相反连续性减缓NF-κB通道。数学模型号组里面NIK河口的p52准确度微小略低于给药组，且假定药物相反关系。原作者还辨认显现出了与NF-κB路径通道之外福因的强调,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在发展里面关键作用。这些结果证明,12f通过福因表达NIK来调节NF-κB路径通道的激活，降低表皮和真皮比如说和上皮细胞常为。

归纳：

在本研究工作里面，通过内部结构活连续性关系研究工作，有机化合物12f被深入研究为对268种野生型号酶激酶很强高功能连续性的高效NIK肽。有机化合物12f分别对上皮细胞(J744)和脑部T细胞消除的NO强烈减缓和抗增殖活连续性。有机化合物12f在PK连续本质和对LPS作用于的BEAS-2B细胞IL-6新陈代谢的减缓能力总体比起安进子公司开发的已知NIK肽。这项管理工作为NIK肽的内部设计和开发发放了一个属于自己长处，并首次提显现出了将NIK肽作为病人银屑病系统连续性的有可能。

参考文献：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.