基于肠促胰素的血糖遏制：未来 50 年的发展

肠促麦芽糖原亦同（Incretin）是一类在营养营养质质刺激下，由消化系统生理肝细胞化学合成消化系统的血清亦同，可通过促使β肝细胞的麦芽糖原岛亦同消化系统、可抑制α肝细胞不适当的麦芽糖原升麦芽糖亦同消化系统、延缓胃排空及可抑制食欲等多个简而言之参与机体沸点参量通气。

在以前的十年里，基于肠促麦芽糖原亦同的疗程静脉针头，以外麦芽糖原高沸点亦同样蛋白质 1（GLP-1）介导可抑制和二蛋白质基蛋白质酶（DPP-4）抑剂标准型，颇为佳了对 2 标准型乳癌的整体管理机构。迄今为止的疗程选择以外长效 GLP-1 介导可抑制、GLP-1 衍生质和基础麦芽糖原岛亦同以固定比例组合的复合剂标准型以及大肠部植入的可依然输注 GLP-1 介导可抑制的微标准型渗入压缩机。

愿景，静脉针头或排出 GLP-1 衍生质有也许踏入现实。此外，静脉针头促 GLP-1 消化系统剂如通过 G 蛋白酪氨酸介导、核法尼醇 X 介导（FXR）以及 G 蛋白酪氨酸胆汁酸启动时介导（TGR5）迄今为止仍在研究者阶段。

GLP-1 与其它肝血清亦同如 YY 蛋白质、麦芽糖原高沸点亦同、胃泌亦同、相关联促麦芽糖原岛亦同（GIP）、肠促麦芽糖原酶蛋白质、麦芽糖原泌亦同，小肠活性肠蛋白质（VIP）以及输卵管腺苷酸环化酶启动时蛋白质（PACAP）的结合也许上升 GLP-1 增高沸点和体形的效不宜。基于肠促麦芽糖原亦同疗程在其它不宜用的不宜用也受到越来越多的关注，如 1 标准型乳癌、麦芽糖代谢极度、心小肠结核病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪酸性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪酸皮肤病（NASH）、甚至脑凋亡发炎等全面性。

因此，在愿景几年基于肠促麦芽糖原亦同的疗程也许并不局限于 2 标准型乳癌。这篇文章是 Diabetologia 刊物「愿景 50 年」社区活动评论系列之中的一篇，以上新年 Diabetologia 刊物创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促麦芽糖原亦同疗程的「前世和今生」

基于肠促麦芽糖原亦同疗程的转标准型是降麦芽糖上新静脉针头基础研究者非常成功且具有代表性的例子。在人体研究者之中推断出，静脉针头和静脉针头后麦芽糖原岛亦同消化系统的上升量不尽相同，随后推断出这一现象的原因是肠促麦芽糖原亦同 GIP 和 GLP-1 的抑制作用。研究者者化学合成和高纯度了这些蛋白质血清亦同并通过静脉针头至 2 标准型乳癌病变，由此推断出了 GLP-1 的降麦芽糖活性。后来，DPP-4 抑剂标准型被推定为提高内源性 GLP-1 的必要简而言之。

今天，有不尽相同类标准型的 DPP-4 抑剂标准型可以适用，尽管其构造和毒药代动力学难免颇为歧异，但这些化合质的毒药效学功能性和外科大体上相似。各种 GLP-1 衍生质已采用不尽相同的延长Mode（如交换、不饱和脂肪酸酸侧链、共价酪氨酸核酸以及高纯度基于微球的缓效剂标准型）。

一般而言，GLP-1 衍生质可以细分短效（主要管控餐后沸点）和长效（24 小时具备活性、主要管控空腹沸点及降低餐后沸点波动）两种剂标准型。不尽相同 GLP-1 衍生质和 DPP-4 抑剂标准型的功能性使得基于肠促麦芽糖原岛亦同的疗程颇为为个性化。

基于肠促麦芽糖原亦同疗程的发展前景：迄今为止只能看到的

GLP-1 介导可抑制不宜用最近的转标准型主要集之中在长效剂标准型（即每周或颇为长时间针头一次）和颇为加简便的给毒药系统及针头笔装置。迄今为止，各种一周一次 GLP-1 介导可抑制早就被购进或东南面抗病毒阶段。鉴于其疗程窗狭小，定义为降麦芽糖功能性和肝道副抑制作用间的平衡，来得整体的化合质，愿景的长效 GLP-1 介导可抑制大幅度提高治果而副抑制作用降低确实不太也许。

其它以外大肠部植入的微标准型渗入压缩机，只能连续 6 个年末或颇为长时间释放盖伊那蛋白质。另外，有些发达国家有 GLP-1 衍生质和基础麦芽糖原岛亦同以固定比例复合的组合剂。这种复合剂标准型与个别化合质来得优势在于整体上能颇为好地管控麦芽糖化铁离子（HbA1c）且较 GLP-1 介导可抑制单毒药疗程恶心副抑制作用造显现率颇为低。

与开发长效化合质/剂标准型的转标准型趋势相对不宜，颇为进一步论述其疗程创造力甚至短效 GLP-1 衍生质对于管控餐后沸点也将踏入同类型。愿景化合质的半衰期较短效剂标准型颇为短仅 1 ~2 h，这些化合质也许作为长效 GLP-1 介导可抑制或衍生质对基础麦芽糖原岛亦同疗程的补充。短效 GLP-1 衍生质的一个缺点是恶心和呕吐的造显现率颇为高。迄今为止，一周一次的静脉针头 DPP-4 抑剂标准型也准备研究者之中。

基于肠促麦芽糖原亦同疗程的发展前景：迄今为止还尚未看到的

给毒药的上新简而言之

静脉针头 GLP-1 只能全然使沸点恢复正常，且 GLP-1 衍生质具有强于的降沸点效不宜，但皮射仍很难使许多病变沸点恢复正常。经过DPP-4 抑剂标准型疗程，HbA1c

其它给毒药原理以外：排出剂标准型，但大肠之中 GLP-1 的区域内增殖效不宜也许放宽这种原理；口腔或口腔给毒药，以前早就难免论述，但不太也许在外科实践之中不宜用；GLP-1 直接进入人体循环系统（如小肠或静脉针头）的给毒药简而言之在愿景也许无需颇为进一步论述。

加强内源性 GLP-1 消化系统是愿景值得论述的思路。迄今为止针对消化系统 L 肝细胞 G 蛋白酪氨酸介导（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路意味着只能管控沸点，但管控沸点必要的化合质稳定性颇为差。其它选择以外营养可不负荷，主要是蛋白质成分。事实上，肥胖症外科后内源性 GLP-1 沸点上升了共约 5 – 10 倍，这反感支持刺激内源性 GLP-1 消化系统的理论依据，但是迄今为止还尚未推断出难得的刺激 L 肝细胞消化系统 GLP-1 的原理。

可以现实生活，在愿景 50 年，基因疗程也许达到一个广泛的外科不宜用低水平。通过基因疗程核心技术，麦芽糖原高沸点亦同原通过基因疗程核心技术（如利用腺病毒）转移到其它类标准型的肝细胞也许会造成内源性 GLP-1 消化系统增多。

GIP 介导可抑制和特异性

由于其只能加强餐后刺激麦芽糖原岛亦同消化系统的生理抑制作用，GIP 已被确信作为一个潜在的降麦芽糖静脉针头。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型乳癌病变之中促麦芽糖原岛亦同消化系统抑制作用并不显着，甚至有报导 GIP 只能上升麦芽糖原高沸点亦同低水平。在高沸点动质模标准型之中，化学修饰的 GIP 衍生质具有一定的降沸点效不宜，但并没有人在 2 标准型乳癌病变之中开展测试。

同时，在啮齿类动质模标准型之中，GIP 特异性只能颇为佳麦芽糖原岛感性阻止心小肠结核病转标准型，但同样地，这类卤化质也尚尚未在乳癌或心小肠结核病病变之中开展测试。鉴于 GIP 在促使麦芽糖原岛亦同消化系统和脂肪酸沉积全面性存在部份相反的效不宜，我们很难肯定 GIP 介导可抑制或特异性能体现疗程抑制作用。

双/复合质

除了 GLP-1 ， GIP 和其他蛋白质类血清亦同也有降麦芽糖抑制作用。在动质模标准型之中，启动时麦芽糖原高沸点亦同介导只能颇为佳心小肠结核病和麦芽糖原岛亦同抵抗。虽然 GIP 和麦芽糖原高沸点亦同在 2 标准型乳癌和心小肠结核病病变之中的外科疗程之中确实并没有人表现造出足够的证据，但在不久的将来这些血清亦同与 GLP-1 联用也许踏入一种上新的疗程思路。通过产生复合蛋白质，各种介导可以复合质启动时或阻塞。如胃泌酸通气亦同不仅能启动时 GLP-1 也能启动时麦芽糖原高沸点亦同介导。复合蛋白质的化学合成使静脉针头对不尽相同介导的亲和力最优化。

三重可抑制可抑制作常用 GLP-1、GIP 和麦芽糖原高沸点亦同介导。意味着来说，联合蛋白质的抑制作用不宜该不错，然而，由于变异血清亦同抑制作用的复杂性以及每种蛋白质副抑制作用的叠加，调整复合蛋白质构造使体形和沸点管控达到最佳功能性仍具有一定的过关斩将。另外的一个过关斩将是外科前研究者向外科研究者的过渡，由于存在质种的颇为歧异，在人体之中无需调整与不尽相同介导亲和力间的平衡以达到最佳功能性。

来自消化系统的其它静脉针头疗程各种因素

尽管 GIP 和 GLP-1 已被推定为众所周知的具有肠促麦芽糖原亦同抑制作用的血清亦同，其它消化系统来源的质质也参与了麦芽糖和动能参量通气，从而踏入愿景的疗程各种因素。如来源于 L 肝细胞的血清亦同蛋白质 YY（PYY）具有强于的可抑制食欲的效不宜，也许为疗程心小肠结核病和 2 标准型乳癌提供另外的简而言之。相反，由胃ε肝细胞消化系统的血清亦同，只能促使饥饿。

因此，拮抗血清亦同的抑制作用也许踏入增高体形的必要思路。其他肝血清亦同，如胃泌亦同、麦芽糖原泌亦同、胆囊收缩亦同、小肠活性肠蛋白质以及输卵管腺苷酸环化酶启动时蛋白质在生理沸点下可以刺激麦芽糖原岛亦同消化系统。因此，意味着这些血清亦同可以常用 2 标准型乳癌的疗程。

最近有研究者表明，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点上升和沸点颇为佳有关，也许是通过介导消化系统生理 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 体现抑制作用。因此，这些介导也也许踏入通过上升 GLP-1 的消化系统达到疗程目的的潜在各种因素。再一，越来越多的证据表明消化系统菌种的扭曲只能冲击麦芽糖原岛感性和代谢。因此，通气消化系统细菌的组成也也许踏入愿景 2 标准型乳癌的疗程思路。

从肥胖症外科疗程经验之中推断出的静脉针头疗程思路

有大量 2 标准型乳癌病变通过外科外科使乳癌缓解，因此，有医生提造出外科外科可以作为 2 标准型乳癌病变甚至一些病态心小肠结核病病变的有利的疗程思路。但考虑到介入疗程围外科期的死亡率几率、释放出来不顺及其它大肠炎，我们并不确信在愿景 50 年肥胖症外科将暂时转标准型踏入一种不宜用不宜用疗程大原理。然而，迄今为止的肥胖症外科只能他的学生以前的研究者，即启动时术后体内的的血清亦同变化原因的静脉针头疗程思路。

到迄今为止为止，研究者信息化在于肠促麦芽糖原亦同 GIP 和 GLP-1。论述肥胖症外科后乳癌缓解的机制也许适度确认其它潜在的保守疗程思路的因亦同。这些机制以外肝血清亦同消化系统的扭曲、肝道释放出来和胆汁酸消化系统以及消化系统菌种的变化。此外，消化系统消化系统的肝细胞因子，如成纤维肝细胞介亦同 19 和 21，也许介导肥胖症外科后沸点的颇为佳。适用毒药理学原理找到外科造成其它因子的变化也许会颇为进一步帮助颇为佳沸点和体形。

基于肠促麦芽糖原亦同疗程的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 介导可抑制）的依然稳定性，发生麦芽糖原腺炎、麦芽糖原腺癌、膀胱癌、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验之中）的潜在几率已有刊文。然而，在这全面性数据再一仍显示造出良好的几率收益比。

基于肠促麦芽糖原亦同疗程的愿景可不防性

迄今为止，基于肠促麦芽糖原亦同的疗程主要局限于 2 标准型乳癌，但各种研究者早就显示造出这些静脉针头在其它可不防性全面性有颇为为宽阔的发展前景。基于肠促麦芽糖原亦同疗程愿景的一个明确可不防性为麦芽糖耐量受损（IGT）或空腹沸点受损（IFG）。已有刊文对于心小肠结核病和麦芽糖代谢受损的人群，GLP-1 介导可抑制只能可不防乳癌的发生，疗程时间仅仅持续 1 或 2 年。

同时，也有在此之后实验提示 DPP-4 抑剂标准型对麦芽糖代谢紊乱的变异有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并没有人公确信真正的结核病，因而也没有人值得注意的静脉针头疗程指征，这也是这类人群静脉针头疗程的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义难免主观，这种较绝对的分类原理在愿景无需反思。

妊娠期乳癌病史的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 标准型乳癌的高危人群以及另一类结核病 NAFLD 和 NASH 也也许从肠促麦芽糖原亦同疗程之中受惠。

迄今为止，心小肠结核病的发生和广为流传早就达到了广为流传病的程度。GLP-1 介导可抑制最近在部份发达国家被核准常用疗程心小肠结核病，以前也有颇为多这全面性的不宜用。GLP-1 介导可抑制整体的药物和剂标准型能否增高体形将假定其为心小肠结核病的终身疗程原理。这种疗程的潜在有益（依然体形增高、阻止乳癌和乳癌大肠炎以外心肌梗死事件）需在大标准型抗病毒之中颇为进一步证明。但结核病中期的人群表现造出的有益也许并不在颇为早组织损伤早就转标准型到随之而来时造显现。

最近的一些研究者表明，可以作为 1 标准型乳癌病变麦芽糖原岛亦同疗程的特别上新设计疗程颇为佳病变沸点管控。这种联合疗程在愿景 50 年是否是只能暂时适用还将取决于在其它全面性是否是难免改进，如免疫疗程或诱导麦芽糖原岛亦同给毒药系统。

基于肠促麦芽糖原亦同疗程的各种心肌梗死故事情节的研究者迄今为止准备开展。如果这些研究者结果显示有心肌梗死全面性的受惠，即使沸点没有人显着颇为歧异，基于肠促麦芽糖原亦同的静脉针头也许在冠心病疗程之中不宜用广泛。然而，到迄今为止为止已完成的心肌梗死故事情节实验尚未显示造出 DPP-4 抑剂标准型有显着的心脏庇护所抑制作用，部份原因也许是研究者上新设计、病人选择和实验持续时间的值得注意。依然疗程或 GLP-1 衍生质是否是也表现如此现在还尚不指明。

再一，脑凋亡发炎愿景也许踏入基于肠促麦芽糖原亦同疗程的一个可不防性。大量的研究者证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑凋亡结核病的动质模标准型之中组织学和功能得不到颇为佳。最近，也有刊文帕金森病病变的记忆和运动障碍也难免颇为佳，从而提示基于肠促麦芽糖原亦同疗法在这一不宜用的疗程创造力。

如何颇为进一步提高肠促麦芽糖原亦同不宜用今后的研究者？

自 GLP-1 首次推定为麦芽糖原岛亦同促泌剂已以前 30 年。许多药理学的认识和疗程原理来自于一些基础研究者。然而，有关 GLP-1 广泛的生质学效不宜之中许多机遇将在愿景得不到解答。愿景 50 年，我们希望看到颇为多基于 GLP-1 及相关蛋白质功能性的疗程原理，随着可不防性的区域上升而不再局限降麦芽糖疗程，根据病变的无需选择最佳的疗程原理。以前早就造显现了许多充满活力的结果，愿景一些意料之外的推断出也许颇为加促使该不宜用的颇为进一步转标准型。

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编辑： 杨茜