基于肠促胰素的血糖高度集中：未来 50 年的发展

肠催肠胃素（Incretin）是一类在食物碳水氟化物气态激发下，由胃生理细胞会催化黏液的内黏液，可通过催使β细胞会的内黏液黏液、抑制α细胞会不恰当的肠胃升糖素黏液、延缓胃排空及抑制荷尔蒙等多个间接地作准备机体血压参量适度。

在以前的十年中的，基于肠催肠胃素的治疗法制剂物，还包括肠胃高血压素样蛋白质 1（GLP-1）细胞会因子-HT和二蛋白质基蛋白质酶（DPP-4）抑剂DF，优化了对 2 DF缺血性哮喘的整体管理。目当年的治疗法为了让还包括长效 GLP-1 细胞会因子-HT、GLP-1 抗病毒和基石内黏液以固定%复合的混剂DF以及腹膜脑的可长期十二指肠 GLP-1 细胞会因子-HT的微DF渗透泵。

在短期内，口服或呼吸道 GLP-1 抗病毒有不太可能带进真实。此外，口服催 GLP-1 黏液剂如通过 G 蛋白催化细胞会因子、核法尼醇 X 细胞会因子（FXR）以及 G 蛋白催化胆汁酸酪氨酸细胞会因子（TGR5）目当年仍在深入研究阶段。

GLP-1 与其它十二指肠内黏液如 YY 蛋白质、肠胃高血压素、胃泌素、反之亦然催内黏液（GIP）、肠催肠胃酶蛋白质、肠胃泌素，血管活性肠蛋白质（VIP）以及外周腺苷酸环化酶酪氨酸蛋白质（PACAP）的结合不太可能上升 GLP-1 减低血压和体型的反常。基于肠催肠胃素治疗法在其它信息技术的最常应用也受到愈发多的高度重视，如 1 DF缺血性哮喘、糖生物合成间歇性、成年人、多囊卵巢综合征、非酒精性三酸甘油酯性肝病（NAFLD）和非酒精性三酸甘油酯性肝炎（NASH）、甚至脑部冠心病病症等层面。

因此，在在短期内几年基于肠催肠胃素的治疗法不太可能非常限于 2 DF缺血性哮喘。这篇名是 Diabetologia 杂志「在短期内 50 年」社会活动书评系列之当年的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠催肠胃素治疗法的「当年世和今生」

基于肠催肠胃素治疗法的的发展是降糖另行制剂物基石深入研究非常成功且不具代表性的范例。在人体深入研究之当年发掘出有，口服和静脉注射后内黏液黏液的上升量有所不同，随后发掘出有这一反常的情况下是肠催肠胃素 GIP 和 GLP-1 的效用。深入深入研究催化和化学催化了这些蛋白质内黏液并通过静脉注射至 2 DF缺血性哮喘症状，由此发掘出有了 GLP-1 的降糖活性。便，DPP-4 抑剂DF被确认为进一步提高介导 GLP-1 的有效间接地。

以前，有有所不同类DF的 DPP-4 抑剂DF可以常用，尽管其结构和制剂代动力学大大反之亦然异，但这些氟化物的制剂效学适应性和广为流传病学大体上相似。各种 GLP-1 抗病毒已采用有所不同的顺延方式而（如交换、三酸甘油酯酸侧链、共价催化大分子以及化学催化基于微球的缓效剂DF）。

并不一定，GLP-1 抗病毒可以分为短效（主要掌控餐后血压）和长效（24 小时合乎活性、主要掌控；也血压及减低餐后血压波动）两种剂DF。有所不同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 抑剂DF的适应性使得基于肠催内黏液的治疗法相当与众有所不同。

基于肠催肠胃素治疗法的当年景：目当年必须看见的

GLP-1 细胞会因子-HT信息技术都只的的发展主要集之当年在长效剂DF（即每周或格外短时间注射一次）和极其有效所部的给制剂子系统及注射刷设备。目当年，各种一周一次 GLP-1 细胞会因子-HT早已被引进或始终保持广为流传病学试验中阶段。鉴于其治疗法窗狭窄，判别为降糖效果和胃胃副效用彼此间的平衡点，比起来说既有的氟化物，在短期内的长效 GLP-1 细胞会因子-HT大幅度进一步提高治果而副效用减低却是不太不太可能。

其它还包括腹膜脑的微DF渗透泵，必须连续 6 个年末或格外短时间释放出有来艾塞那蛋白质。另外，有些国家政府有 GLP-1 抗病毒和基石内黏液以固定%混的复合剂。这种混剂DF与个别氟化物比起来说占优在于整体上能格外好地掌控糖化一氧化氮（HbA1c）且较 GLP-1 细胞会因子-HT单制剂治疗法恶心副效用消失所部格外低。

与开发长效氟化物/剂DF的的发展趋势比起应，再进一步阐释其治疗法潜质甚至短效 GLP-1 抗病毒对于掌控餐后血压也将带进热点。在短期内氟化物的半衰期较短效剂DF格外短仅 1 ~2 h，这些氟化物不太可能作为长效 GLP-1 细胞会因子-HT或抗病毒对基石内黏液治疗法的补充。短效 GLP-1 抗病毒的一个在技术上是恶心和呕吐的消失所部格外高。目当年，一周一次的口服 DPP-4 抑剂DF也正在深入研究之当年。

基于肠催肠胃素治疗法的当年景：目当年还未能看见的

给制剂的另行间接地

静脉注射 GLP-1 必须只不过使血压恢复正常，且 GLP-1 抗病毒不具过强的降血压反常，但皮射仍必须使许多症状血压恢复正常。经过DPP-4 抑剂DF治疗法，HbA1c

其它给制剂步骤还包括：呼吸道剂DF，但肺之当年 GLP-1 的均匀分布增殖反常不太可能允许这种步骤；气管或腹腔给制剂，以前早已大大阐释，但不太不太可能在广为流传病学实践之当年最常应用；GLP-1 并不需要进入人体循环子系统（如腹腔或静脉注射）的给制剂间接地在在短期内不太可能能够再进一步阐释。

弱化介导 GLP-1 黏液是在短期内值得阐释的思路。目当年针对胃 L 细胞会 G 蛋白催化细胞会因子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路理论上必须掌控血压，但掌控血压有效的氟化物确保安全性反之亦然。其它为了让还包括碳水氟化物预负荷，主要是蛋白质成分。事实上，失眠切除后介导 GLP-1 沸点上升了约 5 – 10 倍，这强烈大力支持激发介导 GLP-1 黏液的理论依据，但是目当年还未能发掘出有理想的激发 L 细胞会黏液 GLP-1 的步骤。

可以想象，在在短期内 50 年，生命科学法不太可能大幅进一步提高一个最常的广为流传病学最常应用水平。通过生命科学法技术，肠胃高血压素原通过生命科学法技术（如利用腺病毒）分散到其它类DF的细胞会不太可能引发介导 GLP-1 黏液上升。

GIP 细胞会因子-HT和激动剂

由于其必须弱化餐后激发内黏液黏液的心理效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖制剂物。然而，有所不同于 GLP-1，GIP 在 2 DF缺血性哮喘症状之当年催内黏液黏液效用非常明显，甚至有报导 GIP 必须上升肠胃高血压素水平。在高血压动物模DF之当年，化学修饰的 GIP 抗病毒不具一定的降血压反常，但并必须在 2 DF缺血性哮喘症状之当年开展测试。

同时，在食草动物模DF之当年，GIP 激动剂必须优化肠胃岛真诚阻止成年人的发展，但同样地，这类化物也尚能未能在缺血性哮喘或成年人症状之当年开展测试。鉴于 GIP 在催使内黏液黏液和三酸甘油酯沉积层面共存大部分意味著的反常，我们必须肯定 GIP 细胞会因子-HT或激动剂能发挥治疗法效用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他蛋白质类内黏液也有降糖效用。在动物模DF之当年，酪氨酸肠胃高血压素细胞会因子必须优化成年人和内黏液抵抗。虽然 GIP 和肠胃高血压素在 2 DF缺血性哮喘和成年人症状之当年的广为流传病学治疗法之当年却是并必须体现出有所需的证据，但在旋即的将来这些内黏液与 GLP-1 联用不太可能带进一种最初治疗法思路。通过产生混蛋白质，各种细胞会因子可以复合物酪氨酸或阻断。如胃泌酸适度素不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸肠胃高血压素细胞会因子。混蛋白质的催化使制剂物对有所不同细胞会因子的张力差分。

三重-HT可效用作 GLP-1、GIP 和肠胃高血压素细胞会因子。理论上来说，合组蛋白质的效用某种程度不错，然而，由于个体内黏液效用的复杂性以及每种蛋白质副效用的叠加，优化混蛋白质结构使体型和血压掌控大幅进一步提高最佳效果仍不具一定的挑战。另外的一个挑战是广为流传病学当年深入研究向广为流传病学深入研究的过渡，由于共存亚种的反之亦然异，在人体之当年能够优化与有所不同细胞会因子张力彼此间的平衡点以大幅进一步提高最佳效果。

来自胃的其它制剂物治疗法各种因素

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的不具肠催肠胃素效用的内黏液，其它胃来源的气态也作准备了糖和总能量参量适度，从而带进在短期内的治疗法各种因素。如来源于 L 细胞会的内黏液蛋白质 YY（PYY）不具过强的抑制荷尔蒙的反常，不太可能为治疗法成年人和 2 DF缺血性哮喘提供另外的间接地。意味著，由胃ε细胞会黏液的神经细胞，必须催使饥饿。

因此，合成酶神经细胞的效用不太可能带进减低体型的有效思路。其他十二指肠内黏液，如胃泌素、肠胃泌素、胆囊收缩素、血管活性肠蛋白质以及外周腺苷酸环化酶酪氨酸蛋白质在心理沸点下可以激发内黏液黏液。因此，理论上这些内黏液可以用作 2 DF缺血性哮喘的治疗法。

都只有深入研究得出有结论，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点上升和血压优化有关，不太可能是通过反之亦然胃生理 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 发挥效用。因此，这些细胞会因子也不太可能带进通过上升 GLP-1 的黏液大幅进一步提高治疗法意在的潜在各种因素。之前，愈发多的证据得出有结论胃菌群的改变必须因素肠胃岛真诚和生物合成。因此，适度胃细菌的组合成也不太可能带进在短期内 2 DF缺血性哮喘的治疗法思路。

从失眠切除治疗法经验之当年发掘出有的制剂物治疗法思路

有大量 2 DF缺血性哮喘症状通过外科切除使缺血性哮喘加重，因此，有眼科医生指出有外科切除可以作为 2 DF缺血性哮喘症状甚至一些神经质成年人症状的有利的治疗法思路。但毕竟介入治疗法白石切除期的出有生所部几所部、转换成不好及其它胃癌，我们非常认为在在短期内 50 年失眠切除将继续的发展带进一种最常最常应用治疗法大步骤。然而，目当年的失眠切除必须他的学生以后的深入研究，即激活术后体外的的内黏液变化情况下的制剂物治疗法思路。

到目当年为止，深入研究重点在于肠催肠胃素 GIP 和 GLP-1。阐释失眠切除后缺血性哮喘加重的机制不太可能最大限度确定其它潜在的保守治疗法思路的因素。这些机制还包括十二指肠内黏液黏液的改变、胃胃转换成和胆汁酸黏液以及胃菌群的变化。此外，胃黏液的细胞会因子，如成上皮细胞会细胞因子 19 和 21，不太可能反之亦然失眠切除后血压的优化。常用制剂理学步骤找到切除引发其它因子的变化不太可能再进一步努力优化血压和体型。

基于肠催肠胃素治疗法的确保安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 细胞会因子-HT）的长期确保安全性，时有发生肠胃腺炎、肠胃腺癌、阿兹海默、大肠癌、胆囊炎和脑部心肌梗塞（saxagliptin 的一项试验中之当年）的潜在几所部已有媒体报道。然而，在这层面资料之前仍看出有出有极佳的几所部收益比。

基于肠催肠胃素治疗法的在短期内高血压

目当年，基于肠催肠胃素的治疗法主要限于 2 DF缺血性哮喘，但各种深入研究早已看出有出有这些制剂物在其它高血压层面有相当广阔的当年景。基于肠催肠胃素治疗法在短期内的一个确切高血压为糖耐量受到破坏（IGT）或；也血压受到破坏（IFG）。已有媒体报道对于成年人和糖生物合成受到破坏的群体，GLP-1 细胞会因子-HT必须公共卫生缺血性哮喘的时有发生，治疗法时间非常少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验中提示 DPP-4 抑剂DF对糖生物合成紊乱的个体有潜在的诱因。但 IFG 或 IGT 并必须公认为根本的哮喘，因而也必须除此以外的制剂物治疗法指征，这也是这类群体制剂物治疗法的主要阻碍。鉴于缺血性哮喘和 IFG/IGT 的判别大大主观，这种较实际上的分类步骤在在短期内能够反思。

怀孕期缺血性哮喘帕金森氏症的娼妓、多囊卵巢综合征娼妓、其它 2 DF缺血性哮喘的高危群体以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也不太可能从肠催肠胃素治疗法之当年得益。

目当年，成年人的时有发生和广为流传早已大幅进一步提高了广为流传病的程度。GLP-1 细胞会因子-HT都只在大部分国家政府被批准用作治疗法成年人，以后也有格外多这层面的最常应用。GLP-1 细胞会因子-HT既有的剂量和剂DF能否减低体型将表明其为成年人的献身治疗法步骤。这种治疗法的潜在诱因（长期体型减低、阻止缺血性哮喘和缺血性哮喘胃癌还包括缺血性事件）需在大DF广为流传病学试验中之当年再进一步验证。但哮喘后期的群体体现出有的诱因不太可能非常在晚期有组织损坏早已的发展到经年累年末时消失。

都只的一些深入研究得出有结论，可以作为 1 DF缺血性哮喘症状内黏液治疗法的辅助治疗法优化症状血压掌控。这种合组治疗法在在短期内 50 年确实必须继续常用还将取决于在其它层面确实大大改进，如免疫治疗法或了系统内黏液给制剂子系统。

基于肠催肠胃素治疗法的各种缺血性结局的深入研究目当年正在开展。如果这些深入研究结果看出有有缺血性层面的得益，即使血压必须明显反之亦然异，基于肠催肠胃素的制剂物不太可能在冠心病治疗法之当年最常应用最常。然而，到目当年为止完成的缺血性结局试验中未能看出有出有 DPP-4 抑剂DF有明显的脑部保护效用，大部分情况下不太可能是深入研究设计、病人为了让和试验中持续时间的或许。长期治疗法或 GLP-1 抗病毒确实也体现如此现在还尚能不明确。

之前，脑部冠心病病症在短期内不太可能带进基于肠催肠胃素治疗法的一个高血压。大量的深入研究声称，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑部冠心病哮喘的动物模DF之当年解剖学和机能给与优化。都只，也有媒体报道帕金森病症状的记忆和运动障碍也大大优化，从而提示基于肠催肠胃素疗法在这一信息技术的治疗法潜质。

如何再进一步进一步提高肠催肠胃素信息技术在短期内的深入研究？

自 GLP-1 首次确认为内黏液催泌剂已以前 30 年。许多心理学的相识和治疗法步骤来自于一些基石深入研究。然而，有关 GLP-1 最常的生物学反常之当年许多机遇将在在短期内给与解答。在短期内 50 年，我们希望看见格外多基于 GLP-1 及系统性蛋白质适应性的治疗法步骤，随着高血压的范白石扩大而不再仅限于降糖治疗法，根据症状的能够为了让最佳的治疗法步骤。以前早已消失了许多令人惊叹的结果，在短期内一些出有乎意料的发掘出有不太可能极其催使该信息技术的再进一步的发展。

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编辑： 杨茜